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药物降解的有机化学 版权信息
- ISBN：9787122347022
- 条形码：9787122347022 ; 978-7-122-34702-2
- 装帧：精装
- 册数：暂无
- 重量：暂无
- 所属分类：>>
药物降解的有机化学 本书特色
《药物降解的有机化学》系统论述了药物的各种降解机理与途径，包括水解降解、氧化降解、光化学降解、药物与辅料间相互作用及生物药的化学降解等，尤其是在ICH与WHO指导原则下，接近“真实”条件下的药物强降解机理以及长期储存条件下（稳定性试验中）药物的各种降解机理。本书讨论了在药物降解中具有重要意义的有机反应，并用从商业化药物产品到处于各个不同开发阶段，从制剂开发到制造工艺开发的候选药物的降解实例来加以说明。本译著共九章，包括：引言、水解降解、氧化降解、各种类型的降解反应及其机理、药物与辅料的相互作用以及加合物的形成、光化学降解、生物药的化学降解、解析降解产物结构及其降解途径的策略、药物降解的控制等。
《药物降解的有机化学》可供从事药物研究开发、药物分析、制剂生产、临床药学、药理学等药学工作者阅读，也可供高等医药院校药学、临床药学、药物制剂、制药工程等专业师生参考。
药物降解的有机化学 内容简介
本书不但包含大量关于药物降解机理的信息，而且也详细阐述了药物降解研究中常见的挑战；同时对解析降解产物常用的分析策略也进行了描述。
本书系统介绍了药物降解的化学和分析方面的信息，且对药物稳定性研究领域进行了广泛且重点突出的论述，因此它对药物研究领域的学生和科学工作者具有特别的价值。
药物降解的有机化学 目录
第1章引言1
1.1药物杂质、降解物与理解药物降解化学的重要性1
1.2药物降解化学的特点及本书涉及的范围2
1.3本书主要范围之外的若干议题简介4
1.3.1化学反应的热力学和动力学4
1.3.2反应级数、半衰期和对药品货架期的预测6
1.3.3固态降解中的关键因素8
1.3.4湿度以及微环境的pH值在固态降解中的作用9
1.4本书的结构9
参考文献11
第2章水解讲解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基团/结构单元的药物18
2.2.1含酯结构的药物18
2.2.2含内酯结构的药物20
2.2.3含酰胺结构的药物21
2.2.4β-内酰胺类抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯类药物27
2.2.6磷酸酯与磷酰胺类药物28
2.2.7磺胺类药物30
2.2.8酰亚胺和磺酰脲类药物32
2.2.9亚胺(希夫碱)和脱氨基化33
2.2.10缩醛和半缩醛36
2.2.11醚类和环氧化物36
2.3酯化、酯交换及酰胺键的形成39
参考文献40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介导的自氧化45
3.2.1自由基的来源：芬顿(Fenton)反应和尤顿弗兰德(Udenfriend)反应45
3.2.2自由基的来源：过氧化物热解均裂和金属离子氧化过氧化物而异裂48
3.2.3自氧化中的自由基链式反应及其动力学行为49
3.2.4自由基加成反应52
3.3过氧化物的非自由基反应53
3.3.1过氧化物的异裂与胺、硫化物及其相关物类的氧化53
3.3.2过氧化物的异裂与环氧化物的生成54
3.4碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化(碱催化自氧化)55
3.5不同结构药物的氧化途径55
3.5.1易于被自由基夺氢的烯丙位和苄基位56
3.5.2易于被氢过氧化物加成的双键60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺与仲胺67
3.5.5烯胺和亚胺(希夫碱)69
3.5.6硫醚(有机硫化物)、亚砜、硫醇以及相关物类71
3.5.7碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化实例73
3.5.8含醇、醛和酮官能团药物的氧化77
3.5.9芳香环的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香杂环的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
参考文献89
第4章各种类型的降解反应及其原理97
4.1消除反应97
4.1.1脱水反应97
4.1.2脱卤化氢反应101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反应104
4.2脱羧反应104
4.3亲核共轭加成及其逆反应108
4.4羟醛缩合及其逆反应110
4.4.1羟醛缩合110
4.4.2逆羟醛缩合112
4.5异构化和重排反应113
4.5.1互变异构113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向异构化115
4.5.4顺反异构化115
4.5.5N,O-酰基迁移117
4.5.6扩环重排119
4.5.7分子内坎尼扎罗(Cannizzaro)重排122
4.6环化反应123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他环化反应124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解机理130
4.8.1狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应130
4.8.2还原或歧化反应导致的降解130
参考文献131
第5章药物与辅料的相互作用以及加合物的形成136
5.1药物与辅料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反应引起的降解136
5.1.2涉及酯键和酰胺键形成的药物-辅料相互作用139
5.1.3涉及酯交换反应的药物-辅料相互作用140
5.1.4硬脂酸镁引起的降解141
5.1.5API与反离子、两个API之间的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他药物-辅料相互作用143
5.2辅料中的杂质所引起的降解144
5.2.1过氧化氢、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子辅料中的残留杂质所引起的药物降解145
5.3由辅料的降解杂质所引起的药物降解146
5.4包装材料中的杂质引起的降解147
参考文献148
第6章光化学降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化学降解152
6.2.1光化学脱羧：含2-芳基丙酸结构药物的光降解152
6.2.2光致异构化155
6.2.31,4-二氢吡啶类药物的芳构化159
6.2.4芳香卤化物的脱卤反应160
6.2.5多环芳烃体系的环化反应163
6.2.6光化学消除反应165
6.2.7光致二聚与光致聚合167
6.2.8酮的光化学：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化学反应168
6.3氧化型光化学降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和电子转移的降解过程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：单线态氧引起的降解171
6.3.3与单线态氧反应所导致的降解途径172
参考文献174
第7章生物药的降解179
7.1概述179
7.2蛋白质药物的化学降解179
7.2.1天冬氨酸残基引起的多肽骨架水解与重排180
7.2.2脱酰胺和形成琥珀酰亚胺中间体而导致的多种降解途径182
7.2.3抗体铰链区域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸和酪氨酸侧链的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和赖氨酸侧链的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交联、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反应192
7.2.9通过二酮哌嗪(DKP)的形成导致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途径193
7.3糖类生物药的降解193
7.4DNA和RNA药物的降解196
7.4.1磷酸二酯键的水解降解196
7.4.2核酸碱基的氧化降解197
参考文献198
第8章解析降解产物结构及其降解途径的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指纹谱技术对痕量降解产物进行结构鉴定的注意事项206
8.2.1将不适合质谱的HPLC方法转换为LC-MS方法206
8.2.2质谱术语、电离模式和母离子的确定207
8.2.3离子裂解和LC-MSn分子指纹谱技术的应用209
8.3浅谈多维NMR在痕量杂质结构解析中的应用213
8.4进行有意义的强降解研究214
8.4.1产生有相关性的降解杂质谱215
8.5案例研究：有效运用基于机理的强降解研究并联合LC-MSn分子指纹谱的策略来解析降解产物的结构和降解途径219
8.5.1总体策略概述219
8.5.2根据LC-MSn分析结果推测降解类型219
8.5.3根据推测的降解类型设计强降解实验221
8.5.4使用LC-MSn分子指纹谱技术跟踪和确认在强降解研究中产生的未知降解产物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及类似皮质类固醇的17,21-二酯药物制剂的全新降解途径的解析221
8.5.6案例2：当直接使用MSn指纹谱匹配不可行时，使用酶催化转化法快速鉴定倍他米松磷酸钠的三个异构降解产物224
8.5.7案例3：当确认MSn指纹匹配不可行时，如何运用结构预测来鉴定倍他米松17-戊酸酯原料药中的杂质228
参考文献231
第9章药物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略与多种降解途径和机理234
9.3设计和选择候选药物时应考虑药物的降解途径和机理235
9.4尤顿弗兰德反应的影响与如何在制剂处方设计时避免落入“尤顿弗兰德陷阱”236
9.5制剂成品中含氧量的控制238
9.6抗氧剂和防腐剂的使用239
9.7使用螯合剂控制过渡金属离子介导的自氧化239
9.8固体剂型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用颜料、着色剂和添加剂控制光化学降解241
9.11辅料中杂质谱的变量242
9.12使用能屏蔽API降解的剂型242
9.13生产工艺对药物降解的影响243
9.14包装材料的选择243
9.15结束语244
参考文献244
1.1药物杂质、降解物与理解药物降解化学的重要性1
1.2药物降解化学的特点及本书涉及的范围2
1.3本书主要范围之外的若干议题简介4
1.3.1化学反应的热力学和动力学4
1.3.2反应级数、半衰期和对药品货架期的预测6
1.3.3固态降解中的关键因素8
1.3.4湿度以及微环境的pH值在固态降解中的作用9
1.4本书的结构9
参考文献11
第2章水解讲解14
2.1水解降解概述14
2.2含可水解基团/结构单元的药物18
2.2.1含酯结构的药物18
2.2.2含内酯结构的药物20
2.2.3含酰胺结构的药物21
2.2.4β-内酰胺类抗生素22
2.2.5氨基甲酸酯类药物27
2.2.6磷酸酯与磷酰胺类药物28
2.2.7磺胺类药物30
2.2.8酰亚胺和磺酰脲类药物32
2.2.9亚胺(希夫碱)和脱氨基化33
2.2.10缩醛和半缩醛36
2.2.11醚类和环氧化物36
2.3酯化、酯交换及酰胺键的形成39
参考文献40
第3章氧化降解44
3.1引言44
3.2自由基介导的自氧化45
3.2.1自由基的来源：芬顿(Fenton)反应和尤顿弗兰德(Udenfriend)反应45
3.2.2自由基的来源：过氧化物热解均裂和金属离子氧化过氧化物而异裂48
3.2.3自氧化中的自由基链式反应及其动力学行为49
3.2.4自由基加成反应52
3.3过氧化物的非自由基反应53
3.3.1过氧化物的异裂与胺、硫化物及其相关物类的氧化53
3.3.2过氧化物的异裂与环氧化物的生成54
3.4碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化(碱催化自氧化)55
3.5不同结构药物的氧化途径55
3.5.1易于被自由基夺氢的烯丙位和苄基位56
3.5.2易于被氢过氧化物加成的双键60
3.5.3叔胺62
3.5.4伯胺与仲胺67
3.5.5烯胺和亚胺(希夫碱)69
3.5.6硫醚(有机硫化物)、亚砜、硫醇以及相关物类71
3.5.7碳负离子/烯醇负离子介导的自氧化实例73
3.5.8含醇、醛和酮官能团药物的氧化77
3.5.9芳香环的氧化：酚、多酚和醌的生成81
3.5.10芳香杂环的氧化85
3.5.11其他零星的氧化降解案例87
参考文献89
第4章各种类型的降解反应及其原理97
4.1消除反应97
4.1.1脱水反应97
4.1.2脱卤化氢反应101
4.1.3霍夫曼(Hofmann)消除103
4.1.4其他零星的消除反应104
4.2脱羧反应104
4.3亲核共轭加成及其逆反应108
4.4羟醛缩合及其逆反应110
4.4.1羟醛缩合110
4.4.2逆羟醛缩合112
4.5异构化和重排反应113
4.5.1互变异构113
4.5.2消旋化113
4.5.3差向异构化115
4.5.4顺反异构化115
4.5.5N,O-酰基迁移117
4.5.6扩环重排119
4.5.7分子内坎尼扎罗(Cannizzaro)重排122
4.6环化反应123
4.6.1二酮哌嗪(DKP)的形成123
4.6.2其他环化反应124
4.7二聚/低聚124
4.8其他零星降解机理130
4.8.1狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)反应130
4.8.2还原或歧化反应导致的降解130
参考文献131
第5章药物与辅料的相互作用以及加合物的形成136
5.1药物与辅料的直接相互作用引起的降解136
5.1.1由美拉德(Maillard)反应引起的降解136
5.1.2涉及酯键和酰胺键形成的药物-辅料相互作用139
5.1.3涉及酯交换反应的药物-辅料相互作用140
5.1.4硬脂酸镁引起的降解141
5.1.5API与反离子、两个API之间的相互作用所引起的降解142
5.1.6其他药物-辅料相互作用143
5.2辅料中的杂质所引起的降解144
5.2.1过氧化氢、甲醛和甲酸引起的降解144
5.2.2高分子辅料中的残留杂质所引起的药物降解145
5.3由辅料的降解杂质所引起的药物降解146
5.4包装材料中的杂质引起的降解147
参考文献148
第6章光化学降解151
6.1概述151
6.2非氧化型光化学降解152
6.2.1光化学脱羧：含2-芳基丙酸结构药物的光降解152
6.2.2光致异构化155
6.2.31,4-二氢吡啶类药物的芳构化159
6.2.4芳香卤化物的脱卤反应160
6.2.5多环芳烃体系的环化反应163
6.2.6光化学消除反应165
6.2.7光致二聚与光致聚合167
6.2.8酮的光化学：NorrisⅠ型和Ⅱ型光化学反应168
6.3氧化型光化学降解169
6.3.1Ⅰ型光敏氧化：涉及自由基的形成和电子转移的降解过程170
6.3.2Ⅱ型光敏氧化：单线态氧引起的降解171
6.3.3与单线态氧反应所导致的降解途径172
参考文献174
第7章生物药的降解179
7.1概述179
7.2蛋白质药物的化学降解179
7.2.1天冬氨酸残基引起的多肽骨架水解与重排180
7.2.2脱酰胺和形成琥珀酰亚胺中间体而导致的多种降解途径182
7.2.3抗体铰链区域的水解183
7.2.4半胱氨酸、蛋氨酸、组氨酸、色氨酸和酪氨酸侧链的氧化184
7.2.5精氨酸、脯氨酸和赖氨酸侧链的氧化188
7.2.6β-消除189
7.2.7交联、二聚和低聚191
7.2.8美拉德反应192
7.2.9通过二酮哌嗪(DKP)的形成导致的氮末端二肽截尾192
7.2.10其他零星降解途径193
7.3糖类生物药的降解193
7.4DNA和RNA药物的降解196
7.4.1磷酸二酯键的水解降解196
7.4.2核酸碱基的氧化降解197
参考文献198
第8章解析降解产物结构及其降解途径的策略204
8.1概述204
8.2使用LC-MSn分子指纹谱技术对痕量降解产物进行结构鉴定的注意事项206
8.2.1将不适合质谱的HPLC方法转换为LC-MS方法206
8.2.2质谱术语、电离模式和母离子的确定207
8.2.3离子裂解和LC-MSn分子指纹谱技术的应用209
8.3浅谈多维NMR在痕量杂质结构解析中的应用213
8.4进行有意义的强降解研究214
8.4.1产生有相关性的降解杂质谱215
8.5案例研究：有效运用基于机理的强降解研究并联合LC-MSn分子指纹谱的策略来解析降解产物的结构和降解途径219
8.5.1总体策略概述219
8.5.2根据LC-MSn分析结果推测降解类型219
8.5.3根据推测的降解类型设计强降解实验221
8.5.4使用LC-MSn分子指纹谱技术跟踪和确认在强降解研究中产生的未知降解产物221
8.5.5案例1：含有倍他米松二丙酯及类似皮质类固醇的17,21-二酯药物制剂的全新降解途径的解析221
8.5.6案例2：当直接使用MSn指纹谱匹配不可行时，使用酶催化转化法快速鉴定倍他米松磷酸钠的三个异构降解产物224
8.5.7案例3：当确认MSn指纹匹配不可行时，如何运用结构预测来鉴定倍他米松17-戊酸酯原料药中的杂质228
参考文献231
第9章药物降解的控制234
9.1概述234
9.2控制降解的策略与多种降解途径和机理234
9.3设计和选择候选药物时应考虑药物的降解途径和机理235
9.4尤顿弗兰德反应的影响与如何在制剂处方设计时避免落入“尤顿弗兰德陷阱”236
9.5制剂成品中含氧量的控制238
9.6抗氧剂和防腐剂的使用239
9.7使用螯合剂控制过渡金属离子介导的自氧化239
9.8固体剂型中含水量的控制240
9.9pH值的控制241
9.10利用颜料、着色剂和添加剂控制光化学降解241
9.11辅料中杂质谱的变量242
9.12使用能屏蔽API降解的剂型242
9.13生产工艺对药物降解的影响243
9.14包装材料的选择243
9.15结束语244
参考文献244
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药物降解的有机化学 作者简介
本书作者李敏博士毕业于复旦大学化学系，1991年获得美国约翰?霍普金斯大学有机化学博士。同年赴伊利诺大学药物化学系进行博士后研究，从事计算机辅助药物设计与合成。1995年加入罗氏公司的诊断试剂研发部，从事小分子与大分子加合物化学的研究。从1998至2014的16年中，李博士分别在美国默克公司、先灵葆雅/默克带领他的研究团队从事药物分析、药物稳定性与降解机理的研究、以及药物生产中产生的各种疑难杂症的解决、并支持新药申报等方面的工作。从2014年9月起李博士担任华海药业副总经理（副总裁），指导整个公司范围内的药物分析研发，并建立了高等分析技术中心(CEMAT)。李博士长期从事药物研发领域内跨学科的科研工作，熟悉药物开发的整个过程，在有机化学，药物化学，药物分析化学以及质谱学均有建树，发表论文50多篇，专利或专利申请近20件。李博士曾担任美中药协(SAPA) 2003–2004年度会长，现担任美国药典化学药专家委员会2015–2020年度委员。
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