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混合物毒性:生态和人体毒理学方法 版权信息
- ISBN：9787030704375
- 条形码：9787030704375 ; 978-7-03-070437-5
- 装帧：暂无
- 册数：暂无
- 重量：暂无
- 所属分类：>>
混合物毒性:生态和人体毒理学方法 内容简介
本书概述人体毒理学和生态毒理学两个领域的发展，阐述从混合物暴露到风险评估的每一步：①暴露（如何测量可能摄入生物体内的化学物质的量）；②动力学和代谢（化学物质如何摄入并在生物体内流动及它们如何代谢并到达作用靶点，以及毒性随时间的变化）；③毒理学（化学物质对生物体的有害影响）；④试验设计和复杂混合物表征（化学物质如何相互作用，如何测量混合物的影响并识别起主要作用的物质）；⑤对人体和环境的风险评估。 本书适用于混合物毒理学领域的研究人员，对从事医学、工程、管理和环境方向的人员也具有重要的参考价值。
混合物毒性:生态和人体毒理学方法 目录
目录
第1章 暴露 1
1.1 引言 1
1.2 排放场景 2
1.2.1 主要排放源 3
1.2.2 排放估算方法 5
1.2.3 优化 7
1.2.4 校验研究 8
1.3 相互作用对混合物可利用性和暴露的影响 8
1.3.1 主要环境房室的特征 8
1.3.2 环境归趋对混合物组成的影响 9
1.3.3 可利用性 11
1.3.4 混合物中化学-化学相互作用 18
1.4 环境归趋建模 18
1.5 暴露场景和监测 20
1.5.1 人体暴露 20
1.5.2 生态系统中的暴露 31
1.6 总结 38
1.7 建议 39
致谢 40
第2章 毒物代谢动力学和毒物效应动力学 41
2.1 引言 41
2.2 基本原理 42
2.2.1 化学混合物在生物体内的吸收、分布和效应 42
2.2.2 毒物代谢动力学和毒物效应动力学——打开黑匣子 42
2.2.3 毒代学和毒效学在风险评估建模中的应用 44
2.3 毒物代谢动力学 45
2.3.1 吸收、分布、代谢和排泄 45
2.3.2 基于数据和生理学的毒物代谢动力学模型 48
2.3.3 混合物TK建模在人和哺乳动物毒理学中的应用 53
2.3.4 混合物TK建模在生态毒理学中的应用 61
2.4 毒物效应动力学 65
2.4.1 概述 65
2.4.2 基础药效学、毒物效应动力学和动态能量预算模型 66
2.4.3 混合物TD在人和哺乳动物毒理学中的应用 72
2.4.4 混合物TD在生态毒理学中的应用 76
2.5 总结 78
2.5.1 毒物代谢动力学 78
2.5.2 毒物效应动力学 80
2.6 建议 81
第3章 化学物质联合暴露毒性 84
3.1 引言 84
3.2 混合效应评估方法 84
3.2.1 混合物中毒物的加和效应 85
3.2.2 浓度加和 85
3.2.3 独立作用 86
3.2.4 协同作用和拮抗作用 86
3.3 混合效应和机制 86
3.4 混合效应预测：简要文献综述 90
3.4.1 诱导非特异性细胞膜紊乱（麻醉）的化学物质 90
3.4.2 农药混合物 91
3.4.3 霉菌毒素混合物 91
3.4.4 内分泌干扰物混合物 91
3.4.5 混合效应和生物复杂度水平 92
3.4.6 独立作用有效性的证据 93
3.4.7 混合效应和暴露类型：连续暴露 93
3.5 混合协同效应的决定因素 94
3.6 低浓度混合效应 95
3.6.1 方法学考察 96
3.6.2 非特异性有机物的早期研究 96
3.6.3 具有特定相似作用方式的化学物质实验 97
3.6.4 用雌激素化学物质研究低剂量混合效应的证据 97
3.6.5 非相似作用模式的化学物质研究证据 98
3.6.6 低剂量混合效应缺失或不明确的证据 99
3.7 实际生活中的混合物暴露 100
3.8 总结 103
3.9 建议 104
致谢 104
第4章 试验设计、混合物表征和数据评价 105
4.1 引言 105
4.2 试验目的 106
4.3 浓度加和与独立作用：经验模型 107
4.3.1 浓度加和 108
4.3.2 独立作用 110
4.3.3 浓度加和与独立作用 111
4.4 技术问题及案例 112
4.4.1 现有知识 112
4.4.2 与试验设计和剂量-响应模拟相关的毒性终点 112
4.5 基于组分的途径、试验设计和方法 114
4.5.1 固定比设计 114
4.5.2 全浓度-响应曲面评估 116
4.5.3 析因设计 123
4.5.4 等效线图 123
4.5.5 A和B的混合物 124
4.5.6 点设计 124
4.6 全混合物途径、试验设计和方法 124
4.6.1 生物测定 125
4.6.2 生物传感器 126
4.6.3 分级法、TIE和EDA 127
4.6.4 混合物的相似性 128
4.7 案例研究 129
4.7.1 案例1：生态毒理学中的全混合物方法 129
4.7.2 案例2：人体毒理学中基于组分的方法 130
4.7.3 案例3：生态毒理学中基于组分的方法 131
4.8 总结 131
4.9 建议 132
致谢 134
第5章 化学混合物的人体和生态风险评估 135
5.1 引言 135
5.2 混合物评估的典型特征 136
5.3 混合物评估现状 139
5.3.1 化学混合物的人体风险评估 139
5.3.2 化学混合物的生态风险评估 147
5.3.3 人体与生态混合物评估之间的相似和不同 156
5.4 混合物人体和生态风险评估概念框架 158
5.4.1 混合物问题的制定 158
5.4.2 混合物评估方案的探讨 159
5.4.3 全混合物方法 161
5.4.4 基于组分的方法 166
5.5 混合物人体和生态风险评估中的问题 169
5.5.1 暴露问题 170
5.5.2 混合物的相似性 170
5.5.3 相互作用与加和作用 172
5.5.4 混合物的定量结构-活性关系 172
5.5.5 不确定性 173
5.5.6 对混合物风险的认识 175
5.6 讨论、总结和建议 176
5.6.1 讨论 176
5.6.2 总结 179
5.6.3 建议 181
附录 浓度加和及响应加和的不确定性 182
术语表 185
参考文献 196
第1章 暴露 1
1.1 引言 1
1.2 排放场景 2
1.2.1 主要排放源 3
1.2.2 排放估算方法 5
1.2.3 优化 7
1.2.4 校验研究 8
1.3 相互作用对混合物可利用性和暴露的影响 8
1.3.1 主要环境房室的特征 8
1.3.2 环境归趋对混合物组成的影响 9
1.3.3 可利用性 11
1.3.4 混合物中化学-化学相互作用 18
1.4 环境归趋建模 18
1.5 暴露场景和监测 20
1.5.1 人体暴露 20
1.5.2 生态系统中的暴露 31
1.6 总结 38
1.7 建议 39
致谢 40
第2章 毒物代谢动力学和毒物效应动力学 41
2.1 引言 41
2.2 基本原理 42
2.2.1 化学混合物在生物体内的吸收、分布和效应 42
2.2.2 毒物代谢动力学和毒物效应动力学——打开黑匣子 42
2.2.3 毒代学和毒效学在风险评估建模中的应用 44
2.3 毒物代谢动力学 45
2.3.1 吸收、分布、代谢和排泄 45
2.3.2 基于数据和生理学的毒物代谢动力学模型 48
2.3.3 混合物TK建模在人和哺乳动物毒理学中的应用 53
2.3.4 混合物TK建模在生态毒理学中的应用 61
2.4 毒物效应动力学 65
2.4.1 概述 65
2.4.2 基础药效学、毒物效应动力学和动态能量预算模型 66
2.4.3 混合物TD在人和哺乳动物毒理学中的应用 72
2.4.4 混合物TD在生态毒理学中的应用 76
2.5 总结 78
2.5.1 毒物代谢动力学 78
2.5.2 毒物效应动力学 80
2.6 建议 81
第3章 化学物质联合暴露毒性 84
3.1 引言 84
3.2 混合效应评估方法 84
3.2.1 混合物中毒物的加和效应 85
3.2.2 浓度加和 85
3.2.3 独立作用 86
3.2.4 协同作用和拮抗作用 86
3.3 混合效应和机制 86
3.4 混合效应预测：简要文献综述 90
3.4.1 诱导非特异性细胞膜紊乱（麻醉）的化学物质 90
3.4.2 农药混合物 91
3.4.3 霉菌毒素混合物 91
3.4.4 内分泌干扰物混合物 91
3.4.5 混合效应和生物复杂度水平 92
3.4.6 独立作用有效性的证据 93
3.4.7 混合效应和暴露类型：连续暴露 93
3.5 混合协同效应的决定因素 94
3.6 低浓度混合效应 95
3.6.1 方法学考察 96
3.6.2 非特异性有机物的早期研究 96
3.6.3 具有特定相似作用方式的化学物质实验 97
3.6.4 用雌激素化学物质研究低剂量混合效应的证据 97
3.6.5 非相似作用模式的化学物质研究证据 98
3.6.6 低剂量混合效应缺失或不明确的证据 99
3.7 实际生活中的混合物暴露 100
3.8 总结 103
3.9 建议 104
致谢 104
第4章 试验设计、混合物表征和数据评价 105
4.1 引言 105
4.2 试验目的 106
4.3 浓度加和与独立作用：经验模型 107
4.3.1 浓度加和 108
4.3.2 独立作用 110
4.3.3 浓度加和与独立作用 111
4.4 技术问题及案例 112
4.4.1 现有知识 112
4.4.2 与试验设计和剂量-响应模拟相关的毒性终点 112
4.5 基于组分的途径、试验设计和方法 114
4.5.1 固定比设计 114
4.5.2 全浓度-响应曲面评估 116
4.5.3 析因设计 123
4.5.4 等效线图 123
4.5.5 A和B的混合物 124
4.5.6 点设计 124
4.6 全混合物途径、试验设计和方法 124
4.6.1 生物测定 125
4.6.2 生物传感器 126
4.6.3 分级法、TIE和EDA 127
4.6.4 混合物的相似性 128
4.7 案例研究 129
4.7.1 案例1：生态毒理学中的全混合物方法 129
4.7.2 案例2：人体毒理学中基于组分的方法 130
4.7.3 案例3：生态毒理学中基于组分的方法 131
4.8 总结 131
4.9 建议 132
致谢 134
第5章 化学混合物的人体和生态风险评估 135
5.1 引言 135
5.2 混合物评估的典型特征 136
5.3 混合物评估现状 139
5.3.1 化学混合物的人体风险评估 139
5.3.2 化学混合物的生态风险评估 147
5.3.3 人体与生态混合物评估之间的相似和不同 156
5.4 混合物人体和生态风险评估概念框架 158
5.4.1 混合物问题的制定 158
5.4.2 混合物评估方案的探讨 159
5.4.3 全混合物方法 161
5.4.4 基于组分的方法 166
5.5 混合物人体和生态风险评估中的问题 169
5.5.1 暴露问题 170
5.5.2 混合物的相似性 170
5.5.3 相互作用与加和作用 172
5.5.4 混合物的定量结构-活性关系 172
5.5.5 不确定性 173
5.5.6 对混合物风险的认识 175
5.6 讨论、总结和建议 176
5.6.1 讨论 176
5.6.2 总结 179
5.6.3 建议 181
附录 浓度加和及响应加和的不确定性 182
术语表 185
参考文献 196
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混合物毒性:生态和人体毒理学方法 节选
第1章 暴露 David J. Spurgeon， Hana R. Pohl， Susana Loureiro， Hans L.kke， and Cornelis A. M. van Gestel 1.1 引言 环境中包括人体在内的生物体均暴露于化学物质的混合物中，而不是单一的化合物。混合物的例子很多，如食品、饲料、杀虫剂、医疗产品、染料、化妆品和合金。其他商业产品，如印刷油墨中包含各种物质的混合物，可能一个配方中就有多达60种化学物质。这些化学物质的合成可涉及几百种物质的使用。 作为化学物质风险评估的**步，洞察暴露的量级和持续时间是非常有必要的。根据剂量决定效应的毒理学原则，可假设没有暴露即没有危险。对于混合物来说，恰当的暴露评估有助于充分解释化学物质的相互作用效应。因此，暴露评估因被用来降低不确定性和提供数据而成为任何混合物风险评估的必要组成部分。 生物体的暴露包括人造化学物质暴露及天然化合物暴露。天然化合物包括植物中的毒素、臭氧或天然金属。人造化学物质的总量很大。为了评估暴露情况，需要了解或估计人造来源的化学物质在环境中的浓度。自1907年以来，涵盖8000多种期刊的《化学文摘》（Chemical Abstracts）记录了超过2000万条目的化学物质。本书主要涉及人造化学物质。在欧洲，有3万种常用化学物质被排放到环境中（EC，2001）。 在人体健康风险评估中，“直接”和“间接”的暴露评估方法是不同的。直接暴露评估方法包括测量接触点或吸收点的含量，例如，监测人体内的化学物质浓度或人体所暴露环境（食物、空气、水）中的浓度。间接暴露评估方法是使用模型和外推技术来估计暴露水平（Fryer et al.，2006）。 间接暴露评估既包括人体暴露评估也包括环境暴露评估，通常始于排放数据以及对化学物质的环境归趋和在不同环境房室中浓度的预测。Foster等（2005）概述了对由多种不同组分组成的复杂混合物（如汽油）进行暴露评估的策略中的5个步骤。当评估暴露于不太复杂的混合物时，下述5个步骤也是适用的。 1）混合物组分测定。混合物的组分可能在空间上和时间上会发生变化。在源头（排放点）进行测量有助于确定混合物组分（变化）。 2）组分选择（可选步骤）。在混合物中，可以将不同组分识别出来，根据影响其在环境中归趋的性质对这些组分进行分组。 3）每组相关性质数据编制。这一步骤包括收集和预测与不同组分在环境中的归趋有关的性质。 4）每组环境归趋评估。归趋模型可用于预测不同空间尺度上混合组分的环境归趋。这样的模型可以对空气、水、土壤和沉积物中的混合物分布进行预测。 5）环境和人体暴露评估。作为*后一步，计算不同暴露介质（吸入的空气、摄入的水、食品）或环境房室（土壤、沉积物、空气和地表水或地下水）中每组混合物组分的浓度。然而，这些信息并不能代表完整的场景：通常环境房室总浓度中只有一部分是生物可利用的，或者说可被生物体吸收的。另外，物种习性和个体行为可能会影响暴露的性质。*后，特定生命阶段在确定混合物暴露时非常重要，这方面的研究对人体暴露*适用，但也适用于某些类群的生态评估。 对于生态系统的暴露评估，直接暴露评估涉及在暴露的场所和暴露时间点采集现场样品，并测量这些样品或暴露在现场的生物体中的化学物质浓度。接触或潜在接触的直接评估也可以通过对选定的暴露于实验室或者场地的环境样品中的测试生物体进行生物测定来实现。后一种方法将在第4章中进行更详细的讨论。 本章讨论了混合物暴露评估的不同步骤。首先介绍排放场景，随后讨论环境中发生的转化过程以及对混合物组分的影响。接下来，讨论生物利用度，并描述环境中人体和生物群的暴露场景。这些描述也考虑用于评估混合物排放的方法。大部分关于混合物暴露的数据来源仅限于北美和欧洲，但我们认识到在全球其他地区也出现了问题。我们将集中讨论那些人造化学物质和纳入监管的天然化学物质[金属、多环芳烃（PAH）]，因为它们是目前研究得*多的物质，也是当前风险评估的重点。 1.2 排放场景 排放量为单位时间内排放或转移的化学物质的量，或单位体积气体或液体释放的化学物质的量。排放量可以通过以下属性来表征（OECD，2006）： 1）污染物类型； 2）排放介质； 3）来源类型； 4）空间尺度； 5）时间尺度。 通常，排放量评估涉及单一化学物质或一组具有类似性质的化学物质，如多环芳烃、金属、臭氧消耗物质或氯代联苯。环境中的生物体和人体通常暴露于具有不同性质的化学物质的混合物中，而不是单一化学物质或具有类似性质的化学物质中。例如，许多商业产品（如油墨、油、润滑剂）配方中含有混合物并可同时向环境（包括土地、地表水、地下水、室内和室外空气）中排放。 1.2.1 主要排放源 排放源通常分为点源、扩散源和移动源（OECD，2006）。工业厂房、发电站、垃圾焚烧炉和污水处理站等点源可能是化学混合物的重要来源。这些来源的排放物通常是多种化学物质（即使是其中某一种化学物质占主导地位），与来自其他附近点源的不同化学物质的重叠也意味着周围地区将受到联合暴露。应用杀虫剂产生的扩散排放以及国内化学物质的广泛应用也是化学物质进入空气、土壤和水域的主要因素。在应用杀虫剂的情况下，这些生物活性化合物作为混合物施用，或者在短时间内与其他类型的活性成分重复施用，以致存在多于一种的化学物质。就当地来源而言，即使没有有意的混合物释放，自然界和水生环境中的重叠释放和转运机制也会导致不同环境房室广泛存在混合物。移动源（如车辆）排放被视为扩散排放，在相同的情况下可能会导致化学混合物对环境的广泛污染。因此，扩散排放既包括来自多个排放源的排放，也包括单一产品的排放。除了通过环境介质（如空气、土壤和水）暴露外，家居室内条件也可能与许多关乎人体健康的空气混合物相关，这是由于大量产品在室内使用而通风却是有限的。此外，对于人类和生态食物网中的高级别物种，食物摄取可能是潜在的混合物暴露因素。 对于陆地环境来说，废弃物场地可能是混合物的主要排放源。在美国，有毒物质和疾病登记处（ATSDR）已经开展了趋势分析，以确定与有害废弃物场地相关的优先化学混合物（De Rose et al.，2001，2004；Fay，2005）。信息提取自有害物质释放/健康效应数据库（HazDat）（ATSDR，1997）。HazDat包括美国数百个有害废弃物场地的数据。在空气、水和土壤（有害废弃物场地或其周围）中频繁共现的二元或三元组分的趋势分析已经完成（Fay and Mumtaz，1996； De Rosa et al.，2001，2004）。表1.1给出了美国有害废弃物场地常见有害物质的概况。 表1.1 美国有害废弃物场地的单一化学物质和混合物的出现频率 资料来源：改编自 De Rosa C T， El-Masri H E， Pohl H， Cibulas W， Mumtaz M M.2004. J. Toxicol. Environ. Health，7:339-350。 注：MeCl=氯甲烷；PCB=多氯联苯；Perc=全氯乙烯（四氯乙烯）；1，1，1-TCA=1，1，1-三氯乙烷；TCE=三氯乙烯；trans-1，2-DCE=反式1，2-二氯乙烯；1，1-DCA=1，1-二氯乙烷。 1.2.2 排放估算方法 在 OECD（2006）关于排放量评估的工作中，排放场景文件（ESD）与污染物排放与转移登记（PRTR）之间有所区别。ESD提供了与排放有关的活动和估算排放量的方法的描述。PRTR是释放到空气、水和土壤（现场排放）中的潜在有害化学物质并转运到处理场（异地转移）的环境数据库。PRTR包含释放或传输的数据，按来源分类，并在澳大利亚、加拿大、日本、欧洲数国和美国等国家公开提供。经济合作与发展组织（OECD）的一项研究分析了使用 ESD和 PRTR方法估算排放量的异同，表明 PRTR的质量平衡和排放因子方法相较于 ESD基于固定的方法是更保守的估算（OECD，2006）。PRTR的质量平衡方法可以更全面地分析可能影响排放的参数，如物质来源和回收。ESD和 PRTR方法都可用于复杂的化学混合物，但目前还没有可用的研究。 OECD（2002a，2002b，2002c）描述了 PRTR的排放量估算方法，包括直接监测、质量平衡、排放因子和工程计算与判断。这些方法对混合物排放量的估算都是可行的。质量平衡方法基于质量守恒原则。系统的排放量可以通过进入系统的物质的量以及生成或去除（消散或释放到其他房室、降解、转化或与其他物质结合）的量来估算： ∑（输出）=∑（输入）–∑（去除）+∑（生成） 对于化学物质的混合物，应该使用这个方程来估计稳态条件下每个组分的浓度，或者当数据可用于描述时间条件时，用来估计动态条件下每个组分的浓度。这些计算可得出随着时间的推移混合物的恒定或变化的组成。 排放因子关联活动强度与排放量的常数（OECD，2002a）。排放因子可以用来估计几乎所有能产生排放物的来源的排放量，并且有很强的依赖性。排放因子用于没有可用排放信息的特定情况，或者排放仅针对一个特定房室的情况。补充的排放估算数据可从 OECD方法或欧洲技术指导文件（ECB，2003a）获取。化学物质释放到环境房室 a的计算公式如下： 释放量 a = Fa×Prodvol 即向房室（如淡水或空气）的释放量等于释放的产生量（如在生产过程中）的分数 Fa与该化学物质的产生量（Prodvol）的乘积。Fa就是排放因子，基本适用于任何污染或排放源（OECD，2006）。排放因子可以通过许多不同的方法推导出来，但通常是在代表性的时间间隔内且与所涉及活动的程度有关时得出平均排放速率（OECD，1999）。当有关成分的数据可用时，排放因子可用于估算混合物的排放。如果排放物中不同化学物质的浓度比是稳定的，则可以对特定污染物进行周期性监测，再根据浓度比来计算其他污染物浓度（OECD，2006）。 可以基于系统内变量之间的数学关系进行更复杂的计算，结果取决于数据质量和假设的有效性。没有针对化学混合物的特定模型，但是建模工具可能有助于估计混合物在时间和空间上的变化。 在欧洲，ESD通常用于单一化学物质的风险评估，通常涉及化学物质组。 ESD中使用的方法旨在通过处理大量设施的排放量来评估比 PRTR中更广泛的排放量，提供了以当地或地区数据为基础的信息。虽然 ESD针对单一化学物质，但可以提供用于估算混合物排放的数据。目前此类有关单一化学物质的信息已由欧洲化学品管理局（ECB，2003b）收集，可用于不同的工业类别（IC）和生物消毒剂类型。该资料由不同的主管部门和行业开发。在大多数情况下，这些资料是基于对不同工业类别和生物消毒剂类型中使用的物质的环境释放的深入研究，其中描述了某工业类别下特定用途的环境释放。并非所有工业类别和生物消毒剂类型都有数据可用，有些方案仍在制定中。预计未来排放场景方案（ESD）的范围将不断扩大。到目前为止，工业化学物质已经发展了9个领域：化学、皮革加工、金属冶炼、照相、纺织加工、橡胶工业、涂料工业、个人或家庭以及公共场所。 关于化学物质（包括混合物）排放的数据也可从欧洲污染物排放登记（EPER）获得，这是欧洲范围内**个关于工业污染物排放到空气和水中的登记。EPER提供了欧盟成员国以及挪威的约9200个工业设施2001年的排放量信息，以及约12000个工业设施2004年的排放量信息。可以按污染物排放方式、活动（区域）、空气和水（直接或通过污水处理系统）或国家地区将信息分组，甚至可以浏览各个排放设施的数据。因此，这些信息对于制定扩散释放的实际排放场景方案具有重要价值，对于局
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